權威學術期刊《科學》今日在線發表一篇重要論文——來自歐洲的一支研究團隊找到了新冠病毒，乃至許多其它冠狀病毒的命門，有望以此為基礎開發有效的抗病毒藥物。

　　
 

　　和其它病毒一樣，新冠病毒自身沒有細胞結構，需要依賴被感染的細胞來復制自己。其中關鍵的一步在于使用細胞里的核糖體來合成病毒所需的蛋白質。在通常情況下，核糖體就像是一名兢兢業業的老工匠，按部就班地閱讀遺傳信息，依照指令合成蛋白質。但新冠病毒等一些病毒卻好像有著魔力，誘使核糖體在閱讀遺傳信息時犯錯，漏掉一兩個字母。生物學家們管這種現象叫做“移碼”(frameshift)。

　　對于健康細胞，“移碼”往往意味著蛋白合成出錯，對細胞有著很大的危害。因此健康細胞基本上不會出現“移碼”現象。有意思的是，新冠病毒反而需要依賴“移碼”才能合成所需的蛋白。這種現象雖然反常，但也給科學家們留下了把柄。如果能針對這一現象開發藥物，就能有效抑制新冠病毒的復制，還不容易產生副作用。

　　
 

　　▲2017年的諾貝爾化學獎授予三位開發冷凍電鏡技術的科學家(圖片來源: The Nobel Prize in Chemistry 2017. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2021. Thu. 13 May 2021. )

　　但問題在于，我們還不知道這些病毒是如何誘使“移碼”發生的。為了找到其中的關鍵，這篇論文的研究人員們使用2017年斬獲諾貝爾化學獎的冷凍電鏡技術，首次捕捉到了病毒基因組和核糖體結合產生“移碼”的瞬間，這也給他們帶來了新的洞見。

　　
 

　　通過冷凍電鏡建立的三維模型，研究人員觀察到了一些未曾設想的現象。在合成蛋白質的過程中，核糖體的結構原本是非常靈動的。但病毒RNA卻會形成一個“打結”一般的結構，卡住入口，產生張力，從而促使“移碼”現象的發生。

　　為了驗證他們的發現，研究人員們又做了后續的生化實驗。利用計算機建模等方法，研究人員們找到了一些預測可以結合病毒RNA“打結”處，抑制“移碼”的化合物，并測試它們是否可以真的抑制病毒復制。在來源于猴子的細胞系中，研究人員們確認一種叫做merafloxacin的分子的確可以抑制病毒發生“移碼”，且抑制能力與濃度相關。此外，這種化合物能將新冠病毒的滴度減少3-4個數量級，且沒有顯示出任何細胞毒性。

　　
 

　　▲本研究對于病毒的“移碼”現象有了新的認知(圖片來源：參考資料[1])

　　研究人員們指出，盡管目前這種分子的活性還沒有達到藥物的標準，但不失為后續大規模藥物篩選的一個出發點。考慮到幾乎所有的冠狀病毒都依賴這種保守的“移碼”機制，一旦成功開發出藥物，不僅有助于控制新冠疫情，還能用于治療未來其它冠狀病毒造成的疾病。顯然，這具有非常重要的應用價值。